Hneď ako sa stal biskupom, dostal sa do konfliktu s mestským prefektom Orestom. Bezohľadne sa obrátil proti heretikom, Židom a pohanom. Je morálne spoluzodpovedný za beštiálne zavraždenie pohanskej filozofky Hypatie, ktorá požívala vysokú vážnosť medzi pohanmi aj kresťanmi. Nemenej povážlivý je jeho postoj voči Židom. Hierax, učiteľ na jednej škole, Židmi bezdôvodne podozrievaný, že je biskupovým informátorom, poskytol zámienku pre pogrom: pod hrozbou biskupa Židia jednej noci prepadli kresťanov. Keď sa rozbrieždilo, zaútočili kresťania nahuckaní Cyrilom, vtrhli do synagóg, zabili Židov, ktorí sa im postavili do cesty, a vyplienili ich domy.

Aby si zabezpečil mocenskú pozíciu v Egypte, Cyril najskôr ovládol obchod s obilím a rozšíril svoj vplyv. Niektorými mníchmi Nitrijskej púšte južne od Alexandrie si posluhoval aj pri presadzovaní svojich politických cieľov. Tieto svojvoľné činy vyvolali odpor proti egyptskému hierarchovi. V roku 428 sa egyptskí mnísi sťažovali v Konštantínopole miestnemu patriarchovi Nestóriovi. Zdalo sa, že sa opäť rozhorel niekdajší spor medzi Teofilom a Jánom Zlatoústym, najmä preto, že Nestórius bol bývalý mních z Antiochie, starého rivala Alexandrie. Z morálneho hľadiska bol Nestórius nenapadnuteľný, ale jeho výrečnosť a prudkosť sa prejavovali v odvážnych formuláciách, najmä v kritike oddávna používaného titulu „Bohorodička“ pre Máriu.

V protiklade k Jánovi Zlatoústemu bol nový konštantínopolský biskup natoľko nerozvážny, že sa odvážil vstúpiť na teologické pole. Cyril, ktorý bol dobre informovaný svojimi informátormi, zacítil herézu, objavil slabé miesto v Nestóriovej teológii a prešiel do útoku, nadmieru šťastný z dobrej príležitosti umlčať egyptských mníchov, zasiahnuť do diania v Konštantínopole a ponížiť Antiochiu.

Cyril diplomaticky šikovne napísal veľmi úctivý list Celestínovi do Ríma, v ktorom poukázal na Nestóriove omyly. Bez riadneho preskúmania Cyrilových dokumentov Celestín na rímskej synode odsúdil Nestória a navyše poveril Cyrila, aby po uplynutí ultimáta uskutočnil anatému Nestória udelil. V liste Cyrilovi však nebola uvedená chyba, z ktorej bol Nestórius obvinený. Aby získal podporu cisárskeho dvora, Cyril sa obrátil na cisára s tromi listami, ktoré mu však uškodili. Cisár Teodóz II. (408–450) odložil odvolanie Nestória, ktorého sám dal vymenovať, a zvolal všeobecný koncil v Efeze. Celestín na to pristúpil.

V pozvánke na koncil cisár určil, že každá provincia by mala byť zastúpená malým počtom biskupov. Cyril však poslal zástupcov 50 sufragánov, ku ktorým sa pridalo značné množstvo nižších duchovných, dobrodruhov a mníchov, ktorí mali všetci podporovať jeho vec. V Efeze sa neurobilo nič, aby sa mohla rozvinúť slobodná diskusia. Naopak. 22. júna 431 Cyril svojvoľne a napriek protestom 78 biskupov otvoril koncil. Vyzval Nestória, aby sa postavil pred koncil, nie aby sa zúčastnil na zasadnutí. V neprítomnosti bol odsúdený. Keď bolo rozhodnutie oznámené, dav podnecovaný egyptskými stúpencami vypukol v hlasný jasot. Cyril oznámil Nestóriovi rozsudok slovami: „Nestóriovi, novému Judášovi.“

Koncil sa tým ešte neskončil, a ani sa ešte riadne nezačal. Keď východní biskupi pod vedením Jána Antiochijského po príchode počuli, čo sa stalo, zišli sa s niektorými ďalšími biskupmi, ktorí nesúhlasili s postupom Cyrila, na synode a zosadili Cyrila a efezského biskupa Memnona, ktorý sa k nemu klonil. Potom dorazili rímski legáti, ktorí schválili odvolanie Nestória. V prvých augustových dňoch sa nakoniec objavil cisársky posol s listom od Teodóza: „Schvaľujeme odvolanie Nestória, Cyrila a Memnona, ktoré bolo podnietené vašou zbožnosťou.“ Zmätok bol kompletný.